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研究鑒定出多種阿爾茲海默癥類型,支原體qPCR檢測助力藥物研發(fā)

更新時間:2024-01-20  |  點擊率:411

阿爾茨海默病(AD)是癡呆癥的主要病因,全球約有4400萬人受到影響。阿爾茨海默病的組織病理學定義是淀粉樣斑塊和大腦中過度磷酸化的tau纏結(jié),但其潛在的病理生理學在很大程度上尚不清楚。

 

研發(fā)AD疾病的相關(guān)生物藥物,在生產(chǎn)過程中需要嚴格監(jiān)控支原體情況,避免發(fā)生支原體污染。德國MB支原體qPCR檢測系列,通過歐洲藥典、日本藥典方法學驗證。

 

遺傳學、腦組織蛋白質(zhì)組學和基因表達研究表明,許多不同的病理生理過程與淀粉樣蛋白和tau蛋白病理相關(guān),包括但不限于突觸可塑性、先天免疫系統(tǒng)、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)代謝、RNA代謝、基質(zhì)和血管功能?;颊咧g在潛在機制方面的差異,以及其他因素,可能導致先前的AD試驗中觀察到的臨床效果有限或缺乏臨床效果。例如,我們之前在特定AD亞型中發(fā)現(xiàn)異常高的腦脊液(CSF) BACE1水平,這表明BACE抑制可能僅在一個亞組中有效,前提是其他因素得到優(yōu)化。這突出了個性化治療和體內(nèi)工具來定義這些分子亞型的必要性。

 

腦脊液是研究生命中神經(jīng)退行性疾病分子復雜性最容易獲得的生物流體。腦脊液與大腦密切接觸,腦脊液中的蛋白質(zhì)濃度反映了大腦正在進行的(病理)生理過程。我們之前通過研究CSF8中的707204蛋白發(fā)現(xiàn)并復制了三種不同的AD分子亞型。這些亞型所涉及的蛋白質(zhì)代表了不同的生物學過程,如神經(jīng)元可塑性、先天免疫激活和血腦屏障功能障礙。亞型特異性分子改變在阿爾茨海默病的非常早期階段就已經(jīng)存在,當時認知仍然完整,神經(jīng)元損傷仍然有限。許多這些分子過程之前也在阿爾茨海默病死后組織蛋白質(zhì)組學或基因表達研究中被發(fā)現(xiàn)。這支持了腦脊液蛋白質(zhì)組學在檢測阿爾茨海默病患者病理生理過程中的價值。

 

自那以后,蛋白質(zhì)組學技術(shù)得到了很大的改進,可以檢測腦脊液中的數(shù)千種蛋白質(zhì),這為詳細剖析與阿爾茨海默病亞型相關(guān)的分子過程提供了機會。在這項研究中,我們使用了這些技術(shù),并在另一個609人的獨立隊列中檢測了CSF中的3000多種蛋白質(zhì),以復制和完善現(xiàn)有的亞型,以測試更高的復雜性是否允許我們發(fā)現(xiàn)額外的AD亞型,并研究這些亞型的潛在遺傳因素。

 

在之前的研究中,科研人員比較了腦脊液AD亞型APOE e4攜帶者(散發(fā)性AD很強的遺傳危險因素)8,13和AD多基因風險評分(PRS)。在當前的研究中,科研人員進一步擴展了遺傳分析,并比較了最近全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)4中AD風險變異的亞型。此外,實驗人員還富集了相對罕見的TREM2 R47H和R62H突變,因為這些突變與AD4風險增加2.3倍和1.4倍相關(guān)。TREM2 R47H和R62H損害AD14的小膠質(zhì)細胞活化。

因此,可以假設(shè)TREM2攜帶者可以被歸類為小膠質(zhì)細胞激活受損的亞型。少數(shù)患者(n = 6)攜帶PSEN1APP常染色體顯性突變;我們進行了探索性分析,以確定這些遺傳變異與哪些亞型相關(guān)。

 

這項大規(guī)模腦脊液蛋白質(zhì)組學研究揭示了五種AD分子亞型。三種亞型概括了之前確定的三種亞型(超可塑性、先天免疫激活和血腦屏障功能障礙)8。我們進一步確定了另外兩種AD亞型:一種是RNA失調(diào),一種是脈絡(luò)膜叢功能障礙。所有亞型均與不同的遺傳風險譜相關(guān),為阿爾茨海默病亞型提供了進一步的生物學驗證。與阿爾茨海默病亞型相關(guān)的蛋白質(zhì)組學特征在臨床前階段就已經(jīng)存在,并且隨著疾病嚴重程度的增加在很大程度上保持穩(wěn)定。不同的亞型在皮層縮減的數(shù)量和模式、細胞類型特異性蛋白表達、血管損傷和臨床結(jié)果方面存在差異。這些結(jié)果強調(diào)了神經(jīng)元可塑性、小膠質(zhì)細胞損傷、先天免疫激活、RNA加工、脈絡(luò)膜叢和血腦屏障功能障礙在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的重要性,并提供了一個全面的資源來告知特定阿爾茨海默病亞型患者中失調(diào)的蛋白質(zhì)和途徑。


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