“ 過氧化物酶體 一種廣泛存在的細胞器

過氧化物酶體是一種細胞器，幾乎存在于所有真核細胞中，在與脂質代謝有關的許多過程中發(fā)揮著重要作用。

中、長鏈的脂肪酸的氧化，主要發(fā)生在線粒體中，在過氧化物酶體中被氧化的程度較低；而超長鏈脂肪酸 (VLCFAs)幾乎全部在過氧化物酶體中被β-氧化代謝，在各種過氧化物酶體生物發(fā)生疾病中血漿VLCFA水平的升高就能很好地印證這一說法。

過氧化物酶體β-氧化的限速步驟依賴于的乙酰輔酶 A氧化酶1 (ACOX1)，這是一種過氧化物酶體基質蛋白，它催化乙酰輔酶 A去飽和為2-反式-烯醇式輔酶 A，產生過氧化氫，占哺乳動物組織總過氧化氫產生的35%。

ACOX1功能喪失可導致血漿VLCFA水平升高和神經膠質變性。相反，ACOX1功能獲得突變導致進行性神經膠質變性，這是由于過量過氧化氫產生引起的氧化應激增強。為了有效對抗過氧化物酶體β-氧化升高引起的氧化應激，過氧化物酶體通過不同過氧化物酶(PEX)的協(xié)同作用，將過氧化氫酶(CAT)導入基質中，將過氧化氫轉化為水和氧氣。

先給大家介紹一個細胞器——脂滴(LDs)，它是用來儲存脂質的細胞器，主要由三?；视?TAG)、膽固醇酯(CEs)等中性脂質組成。

在需要能量的時候，LD被TAG 水解耗盡，通過脂解或脂吞噬釋放FA，該過程受到胰島素和兒茶酚胺的復雜調節(jié)。

脂肪分解主要由脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素敏感脂肪酶(HSL)和單酰基甘油脂肪酶(MGL)驅動，它們將TAG逐步轉化為甘油和FAs。第一限速酶ATGL主要定位于基底態(tài)的脂肪細胞胞漿中，在激素的刺激下被募集到LD表面。然而，ATGL通常通過非脂肪細胞的疏水結構域(HD)栓系在LD表面。

最新研究

下面讓我們進入正題，來看看這篇標題為：“Peroxisomal β-oxidation acts as a sensor for intracellular fatty acids and regulates lipolysis"的文章，都做了哪些研究，又得出了哪些結論。

已知：為了從細胞內儲存中釋放脂肪酸 (FAs)，脂肪分解受脂肪酶脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL)、激素敏感性脂肪酶和單?；视椭久傅幕钚哉{節(jié)。由于不受控制的脂解作用導致過多的 FA 釋放導致脂毒性，進而促進代謝紊亂的進展。

求解：細胞是否可以直接感知 FA 以維持細胞脂質穩(wěn)態(tài)尚不清楚？

答：通過一種基于 FA 的過氧化物酶體降解并與活性氧 (ROS) 產生相結合的細胞 FA 傳感機制來檢測。

該機制反過來又通過調節(jié)脂肪分解來調節(jié) FA 的釋放。PEX2 可以感知 ROS 水平的變化，PEX2 通過翻譯后泛素化調節(jié) ATGL 水平。這一途徑對非酒精性脂肪肝疾病進展有重要意義，使用遺傳和藥理學方法改變體內 ROS 水平，可用于增加肝臟 ATGL 水平和改善肝臟脂肪變性。

這種在多個器官中保守的過氧化物酶體 β-氧化介導的反饋機制的發(fā)現，將過氧化物酶體和脂滴的功能結合起來，并可能作為一種新的方法來操縱脂肪分解來治療代謝紊亂。

相關實驗

利用具有豐富過氧化物酶體的小鼠永jiu棕色脂肪細胞iBAs與肝臟細胞HepG2, 通過RNA干擾、免疫染色、轉錄分析等技術手段，觀察到過氧化物酶體與脂滴之間存在著聯系。

通過瞬時轉染、免疫沉淀、建立特定細胞系、突變氨基酸等技術手段，檢測到PEX2通過與ATGL進行相互作用，對ATGL疏水區(qū)第92位賴氨酸（ATGLK92）進行泛素分子K48-相關的多聚泛素化，進而促進ATGL降解。

研究人員還敲低過氧化物酶體基質蛋白CAT和ACOX1來調控過氧化物酶體ROS水平、構建HyPer3蛋白來用做過氧化物酶體H2O2傳感器，以及抗氧化劑NAC，檢測到當ROS含量升高時PEX2水平升高；當ROS含量降低時PEX2水平降低。在高水平ROS的調節(jié)下，PEX2蛋白RING-指區(qū)外半胱氨酸的二硫鍵形成加強，進而使PEX2的穩(wěn)定性得到提高。

構建Pex2KO小鼠（敲除肝臟組織中的PEX2基），檢測到在Pex2KO小鼠肝臟組織中，ATGL蛋白水平升高。

WT小鼠與突變小鼠分別腹腔注射NAC：

WT小鼠：PEX2蛋白下降；ATGL蛋白升高；

突變小鼠：ATGL蛋白水平不變。

這些實驗證明：過氧化物酶體來源的ROS通過調節(jié)PEX2的穩(wěn)定性對ATGL的泛素化進行調節(jié)；進而調節(jié)細胞內的脂質平衡。

總結

在肝臟細胞或棕色脂肪細胞中，過氧化物酶來源的ROS升高，促進E3泛素連接酶與PEX2的特定區(qū)域的半胱氨酸二硫鍵形成加強，導致了PEX2低聚增加，進一步增加了穩(wěn)定性；從而使促使PEX2對定位于脂滴表面的ATGL進行泛素化，使得ATGL被降解；并最終調節(jié)細胞內脂質代謝紊亂。

該項研究對脂肪肝的治療提供了重要思路。

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